13. Медиаторы: распределение в нервной системе и синапсах, рецепторы, классификация, влияние на функционирование организма.

13. Медиаторы: распределение в нервной системе и синапсах, рецепторы, классификация, влияние на функционирование организма.

Из
вышеизложенного понятно, какое значение
в функциях нервной системы играют
медиаторы. В ответ на приход нервного
импульса к синапсу происходит выброс
медиатора; молекулы медиатора соединяются
(комплементарно — как «ключ к замку») с
рецепторами постсинаптической мембраны,
что приводит к открыванию ионного канала
или к активированию внутриклеточных
реакций. Примеры синаптической передачи,
рассмотренные выше, полностью соответствуют
этой схеме. Вместе с тем благодаря
исследованиям последних десятилетий
эта довольно простая схема химической
синаптической передачи значительно
усложнилась. Появление иммунохимических
методов позволило показать, что в одном
синапсе могут сосуществовать несколько
групп медиаторов, а не один, как это
предполагали раньше. Например, в одном
синаптическом окончании одновременно
могут находиться синаптические пузырьки,
содержащие ацетилхолин и норадреналин,
которые довольно легко идентифицируются
на электронных фотографиях (ацетилхолин
содержится в прозрачных пузырьках
диаметром около 50 нм, а норадреналин —
в электронно-плотных диаметром до 200
нм). Кроме классических медиаторов, в
синаптическом окончании могут находиться
один или несколько ней-ропептидов.
Количество веществ, содержащихся в
синапсе, может доходить до 5-6 (своеобразный
коктейль). Более того, медиаторная
специфичность синапса может меняться
в онтогенезе. Например, нейроны
симпатических ганглиев, иннервирующие
потовые железы у млекопитающих, исходно
норадренергичны, но у взрослых животных
становятся холинергичными.

В
настоящее время при классификации
медиаторных веществ принято выделять:
первичные
медиаторы, сопутствующие медиаторы,
медиаторы-модуляторы и аллостерические
медиаторы.

Первичными медиаторами считают те,
которые действуют непосредственно на
рецепторы постсинаптической мембраны.
Сопутствующие медиаторы и медиаторы-модуляторы
могут запускать каскад ферментативных
реакций, которые, например, фосфорилируют
рецептор для первичного медиатора.
Аллостерические медиаторы могут
участвовать в кооперативных процессах
взаимодействия с рецепторами первичного
медиатора.

Долгое
время за образец принимали синаптическую
передачу по анатомическому адресу
(принцип «точка — в точку»). Открытия
последних десятилетий, особенно
медиаторной функции нейропептидов,
показали, что в нервной системе возможен
принцип передачи и по химическому
адресу. Другими словами, медиатор,
выделяющийся из данного окончания,
может действовать не только на «свою»
постсинаптическую мембрану, но и за
пределами данного синапса — на мембраны
других нейронов, имеющих соответствующие
рецепторы. Таким образом, физиологическая
реакция обеспечивается не точным
анатомическим контактом, а наличием
соответствующего рецептора на
клетке-мишени. Собственно этот принцип
был давно известен в эндокринологии, а
исследования последних лет нашли ему
более широкое применение.

Все
известные типы хеморецепторов на
постсинаптической мембране разделяют
на две группы. В одну группу входят
рецепторы, в состав которых включен
ионный канал, открывающийся при связывании
молекул медиатора с «узнающим» центром.
Рецепторы второй группы (метаботропные
рецепторы) открывают ионный канал
опосредованно (через цепочку биохимических
реакций), в частности, посредством
активации специальных внутриклеточных
белков.

Одними
из самых распространенных являются
медиаторы, принадлежащие к группе
биогенных аминов. Эта группа медиаторов
достаточно надежно идентифицируется
микрогистологическими методами. Известны
две группы биогенных аминов: катехоламины
(дофамин, норадреналин и адреналин) и
индоламин (серотонин). Функции биогенных
аминов в организме весьма многообразны:
медиаторная, гормональная, регуляция
эмбриогенеза.

Основным
источником норадренергических аксонов
являются нейроны голубого пятна и
прилежащих участков среднего мозга
(рис. 2.14). Аксоны этих нейронов широко
распространяются в мозговом стволе,
мозжечке, в больших полушариях. В
продолговатом мозге крупное скопление
норадренергических нейронов находится
в вентролатеральном ядре ретикулярной
формации. В промежуточном мозге
(гипоталамусе) норадренергические
нейроны наряду с дофаминергическими
нейронами входят в состав
гипоталамо-гипофизарной системы.
Норадренергические нейроны в большом
количестве содержатся в нервной
периферической системе. Их тела лежат
в симпатической цепочке и в некоторых
интрамуральных ганглиях.

Дофаминергические
нейроны у млекопитающих находятся
преимущественно в среднем мозге (так
называемая нигро-неостриарная система),
а также в гипоталамической области.
Дофаминовые цепи мозга млекопитающих
хорошо изучены. Известны три главные
цепи, все они состоят из однонейронной
цепочки. Тела нейронов находятся в
мозговом стволе и отсылают аксоны в
другие области головного мозга (рис.
2.15).

Одна
цепь очень проста. Тело нейрона находится
в области гипоталамуса и отсылает
короткий аксон в гипофиз. Этот путь
входит в состав гипоталамо-гипофизарной
системы и контролирует систему эндокринных
желез.

Вторая
дофаминовая система также хорошо
изучена. Это черная субстанция, многие
клетки которой содержат дофамин. Аксоны
этих нейронов проецируются в полосатые
тела. Эта система содержит примерно 3/4
дофамина головного мозга. Она имеет
решающее значение в регулировании
тонических движений. Дефицит дофамина
в этой системе приводит к болезни
Паркинсона. Известно, что при этом
заболевании происходит гибель нейронов
черной субстанции. Введение
LDOPA
(предшественника дофамина) облегчает
у больных некоторые симптомы заболевания.

Третья
дофаминергическая система участвует
в проявлении шизофрении и некоторых
других психических заболеваний. Функции
этой системы пока изучены недостаточно,
хотя сами пути хорошо известны. Тела
нейронов лежат в среднем мозге рядом с
черной субстанцией. Они проецируют
аксоны в вышележащие структуры мозга,
мозговую кору и лимбическую систему,
особенно к фронтальной коре, к септальной
области и энторинальной коре. Энторинальная
кора, в свою очередь, является главным
источником проекций к гиппокампу.

Согласно
дофаминовой гипотезе шизофрении, третья
дофаминергическая система при этом
заболевании сверхактивна. Эти представления
возникли после открытия веществ,
снимающих некоторые симптомы заболевания.
Например, хлорпромазин и галоперидол
имеют разную химическую природу, но они
одинаково подавляют активность
дофаминергической системы мозга и
проявление некоторые симптомов
шизофрении. У больных шизофренией, в
течение года получавших эти препараты,
появляются двигательные нарушения,
получившие название
tardivedyskinesia
(повторяющиеся причудливые движения
лицевой мускулатуры, включая мускулатуру
рта, которые больной не может
контролировать).

Серотонин
почти одновременно открыли в качестве
сывороточного сосудосуживающего фактора
(1948) и энтерамина, секретируемого
энтерохромаффиновыми клетками слизистой
оболочки кишечника. В 1951 г. было
расшифровано химическое строение
серотонина и он получил новое название
— 5-гидрокситриптамин. В организме
млекопитающих он образуется
гидроксилированием аминокислоты
триптофана с последующим декарбоксилированием.
90% серотонина образуется в организме
энтерохромаффиновыми клетками слизистой
оболочки всего пищеварительного тракта.
Внутриклеточный серотонин инактивируется
моноаминоксидазой, содержащейся в
митохондриях. Серотонин внеклеточного
пространства окисляется перулоплазмином.
Большая часть вырабатываемого серотонина
связывается с кровяными пластинками и
по кровяному руслу разносится по
организму. Другая часть действует в
качестве местного гормона, способствуя
авторегулированию кишечной перистальтики,
а также модулируя эпителиальную секрецию
и всасывание в кишечном тракте.

Серотонинергические
нейроны широко распространены в
центральной нервной системе (рис. 2.16).
Они обнаруживаются в составе дорсального
и медиального ядер шва продолговатого
мозга, а также в среднем мозге и варолиевом
мосту. Серотонинергические нейроны
иннервируют обширные области мозга,
включающие кору больших полушарий,
гиппокамп, бледный шар, миндалину,
область гипоталамуса. Интерес к серотонину
был привлечен в связи с проблемой сна.
При разрушении ядер шва животные страдали
бессонницей. Сходный эффект оказывали
вещества, истощающие хранилище серотонина
в мозге.

Самая
высокая концентрация серотонина
обнаружена в эпифизе (
pinealgland).
Серотонин в эпифизе превращается в
мелатонин, который участвует в пигментации
кожи, а также влияет у многих животных
на активность женских гонад. Содержание
как серотонина, так и мелатонина в
эпифизе контролируется циклом свет —
темнота через нервную симпатическую
систему.

Другую
группу медиаторов ЦНС составляют
аминокислоты. Уже давно известно, что
нервная ткань с ее высоким уровнем
метаболизма содержит значительные
концентрации целого набора аминокислот
(перечислены в порядке убывания):
глутаминовой кислоты, глутамина,
аспарагиновой кислоты, гамма-аминомасляной
кислоты (ГАМК).

Глутамат
в нервной ткани образуется преимущественно
из глюкозы. У млекопитающих больше всего
глутамата содержится в конечном мозге
и мозжечке, где его концентрация примерно
в 2 раза выше, чем в стволе мозга и спинном
мозге. В спинном мозге глутамат распределен
неравномерно: в задних рогах он находится
в большей концентрации, чем в передних.
Глутамат является одним из самых
распространенных медиаторов в ЦНС.

Постсинаптические
рецепторы к глутамату классифицируются
в соответствии с аффинностью (сродством)
к трем экзогенным агонистам — квисгулату,
каинату и
N-метил-D-аспартату
(
NMDA).
Ионные каналы, активируемые квисгулатом
и каинатом, подобны каналам, которые
управляются никотиновыми рецепторами
— они пропускают смесь катионов
(Na+
и. К
+).
Стимуляция NMDA-рецепторов имеет сложный
характер активации: ионный ток, который
переносится не только Na
+
и К
+,но
также Са
++
при открывании ионного канала рецептора,
зависит от потенциала мембраны.
Вольтзависимая природа этого канала
определяется разной степенью его
блокирования ионами
Mg++
с учетом уровня мембранного потенциала.
При потенциале покоя порядка — 75 мВ ионы
Mg++,
которые преимущественно находятся в
межклеточной среде, конкурируют с ионами
Са
++
и Na
+
за соответствующие каналы мембраны
(рис. 2.17). Вследствие того, что ион
Mg++
не может пройти через пору, канал
блокируется всякий раз, как попадает
туда ион
Mg++.
Это приводит к уменьшению времени
открытого канала и проводимости мембраны.
Если мембрану нейрона деполяризовать,
то количество ионов
Mg++,
которые закрывают ионный канал, снижается
и через канал беспрепятственно могут
проходить ионы Са
++,
Na+
и. К
+.
При редких стимуляциях (потенциал покоя
изменяется мало) глутаматергического
рецептора ВПСП возникает преимущественно
за счет активации квисгулатных и
каинатных рецепторов; вклад NMDA-рецепторов
незначителен. При длительной деполяризации
мембраны (ритмическая стимуляция)
магниевый блок удаляется, и NMDA-каналы
начинают проводить ионы Са
++,
Na+
и. К
+.
Ионы Са
++
через вторичные посредники могут
потенцировать (усиливать) минПСП, что
может привести, например, к длительному
увеличению синаптической проводимости,
сохраняющейся часами и даже сутками.

Из
тормозных медиаторов ГАМК является
самой распространенной в ЦНС. Она
синтезируется из L-глутаминовой кислоты
в одну стадию ферментом декарбоксилазой,
наличие которой является лимитирующим
фактором этого медиатора. Известно два
типа ГАМК-рецепторов на постсинаптической
мембране: ГАМКА (открывает каналы для
ионов хлора) и ГАМКБ (открывает в
зависимости от типа клетки каналы для.К
+
или Са
++).
На рис. 2.18 показана схема ГАМК-рецептора.
Интересно, что в его состав входит
бензодиазипиновый рецептор, наличием
которого объясняют действие так
называемых малых (дневных) транквилизаторов
(седуксена, тазепама и др.). Прекращение
действия медиатора в ГАМК-синапсах
происходит по принципу обратного
всасывания (молекулы медиатора специальным
механизмом поглощаются из синаптической
щели в цитоплазму нейрона). Из антагонистов
ГАМК хорошо известенбикукулин. Он хорошо
проходит через гематоэнцефалический
барьер, оказывает сильное воздействие
на организм даже в малых дозах, вызывая
конвульсии и смерть. ГАМК обнаруживается
в ряде нейронов мозжечка (в клетках
Пуркинье, клетках Гольджи, корзинчатых
клетках), гиппокампа (в корзинчатых
клетках), в обонятельной луковице и
черной субстанции.

Идентификация
ГАМК-цепей мозга трудна, так как ГАМК —
обычный участник метаболизма в ряде
тканей организма. Метаболическая ГАМК
не используется как медиатор, хотя в
химическом отношении их молекулы
одинаковы. ГАМК определяется по ферменту
декарбоксилазы. Метод основан на
получении у животных антител к
декарбоксилазе (антитела экстрагируют,
метят и вводят в мозг, где они связываются
с декарбоксилазой).

Другим
известным тормозным медиатором является
глицин. Глицинергические нейроны
находятся главным образом в спинном и
продолговатом мозге. Считают, что эти
клетки выполняют роль тормозных
интернейронов.

Ацетилхолин
— один из первых изученных медиаторов.
Он чрезвычайно широко распространен в
нервной периферической системе. Примером
могут служить мотонейроны спинного
мозга и нейроны ядер черепных нервов.
Как правило, холинергические цепи в
мозге определяют по присутствию фермента
холинэстеразы. В головном мозге тела
холинергических нейронов находятся в
ядре перегородки, ядре диагонального
пучка (Брока) и базальных ядрах.
Нейроанатомы считают, что эти группы
нейронов формируют фактически одну
популяцию холинергических нейронов:
ядро педнего мозга,
nucleusbasalis
(оно расположено в базальной части
переднего мозга) (рис. 2.19). Аксоны
соответствующих нейронов проецируются
к структурам переднего мозга, особенно
в новую кору и гиппокамп. Здесь встречаются
оба типа ацетилхолиновых рецепторов
(мускариновые и никотиновые), хотя
считается, что мускариновые рецепторы
доминируют в более ростральнораспоженных
мозговых структурах. По данным последних
лет складывается впечатление, что
ацетилхолиновая система играет большую
роль в процессах, связанных с высшими
интегративными функциями, которые
требуют участия памяти. Например,
показано, что в мозге больных, умерших
от болезни Альцгеймера, наблюдается
массивная утрата холинергических
нейронов в
nucleusbasalis.

Leave a Comment