Этиология

Этиология

Хронические кровопотери

Хронические
кровопотери являются одной из самых
частых причин железодефицитной анемии.
Наиболее характерны необильные, но
дли­тельные
кровопотери, которые незаметны для
больных, но постепенно снижают
запасы железа и приводят к развитию
анемии. Так
как 1 мл крови содержит 0,5 мг железа, то
длительная ежедневная потеря
2 чайных ложек крови (10 мл или 5 мг железа),
например, при кровоточащем
геморрое, постепенно приведет к развитию
железодефи­цитной
анемии, так как превышает физиологическую
суточную поте­рю и возможность
всасывания железа из кишечника.

Основные источники хронических
кровопотерь

Маточные
кровопотери —
самая
частая причина желе­зодефицитной
анемии у женщин. У пациенток репродуктивного
воз­раста
чаще всего речь идет о длительных и
обильных кровопотерях во время
менструации. Нормальной считается
менструальная кровопотеря,
составляющая 30-60 мл (15-30 мг железа). При
полноценном пи­тании
женщины (с включением мяса, рыбы и других
железосодержа­щих
продуктов) из кишечника максимально
может всосаться ежедневно 2
мг, а за месяц — 60 мг железа и, следовательно,
при нормальной менструальной
кровопотере анемия не развивается. При
большем объеме ежемесячной
менструальной кровопотери разовьется
анемия.

Хронические
кровотечения из желудочно-кишечного
тракта —
наи­более
частая причина железодефицитной анемии
у мужчин и немен­струирующих
женщин, причем нередко речь идет о
небольших по объему,
но длительных кровотечениях.

Основными
заболеваниями, вызывающими желудочно-кишечные
кровотечения,
являются:

  • язвы желудка и 12-перстной кишки;

  • острые и хронические эрозии желудка и
    12-перстной кишки;

  • рак желудка;

  • полипоз желудка;

  • эрозивный эзофагит (часто вследствие
    рефлюкса при недостаточ­ности кардии);

  • диафрагаальная грыжа;

  • десневые
    кровотечения (при геморрагических
    диатезах, стомати­тах, других
    воспалительных заболеваниях десен);

  • рак пищевода;

  • варикозное
    расширение вен пищевода и кардиального
    отдела желудка
    (при циррозе печени и других формах
    портальной гипертензии);

  • рак тонкого или толстого кишечника;

  • дивертикулярная
    болезнь желудочно-кишечного тракта с
    образо­ванием
    множественных дивертикулов на всем
    протяжении ЖКТ или
    отдельных его участках.

  • полипы толстого кишечника;

  • кроточащий геморрой.

Кровопотери
в замкнутые полости тела
с
последующим наруше­нием
реутилизации железа наблюдаются при
эндометриозе, изолиро­ванном
легочном гемосидерозе и синдроме
Гудпасчера.

Носовые
кровотечения
чаще
всего служат причиной развития
желе­зодефицитной анемии у больных
геморрагическими диатезами, гипертонической
болезнью и симптоматическими артериальными
гипертензиями.

Кровопотери
при заболеваниях легких —
часто
повторяющиеся кро­вохарканья
и легочные кровотечения при туберкулезе
легких, бронхоэктазах,
раке легкого — также являются причиной
железоде­фицитной анемии.

Ятрогенные
кровопотери

это кровопотери, обусловленные вра­чебными
манипуляциями. Это редкие причины
железодефицитной ане­мии. К ним
относятся частые кровопускания у больных
полицитемией, кровопотери
во время процедур гемодиализа у больных
хронической почечной
недостаточностью, а также донорство
(приводит к развитию скрытого
дефицита железа у 12% мужчин и 40% женщин,
а при много­летнем
стаже провоцирует развитие железодефицитной
анемии).

Повышенная потребность в железе

Повышенная
потребность в железе также может привести
к разви­тию
железодефицитной анемии.

Беременность,
роды и лактация —
в
эти периоды жизни женщины расходуется
значительное количество железа.
Беременность – 500 мг железа (300 мг –
ребенку, 200 мг — плацента). В родах теряется
– 50 – 100 мг Fe.
При лактации теряется 400 – 700 мг Fe.
Для
восстановления запасов железа требуется
не
менее 2,5-3 лет. Следовательно, у женщин
с интервалами между родами
менее 2,5-3 лет легко развивается
железодефицитная анемия.

Период
полового созревания и роста


довольно часто сопровож­дается
развитием железодефицитной анемии.
Развитие
железодефицитной анемии обусловлено
повышением по­требности
в железе в связи с интенсивным ростом
органов и тканей, усиленным
ростом тела в длину. У девушек играют
роль также и такие факторы,
как появление кровопотерь вследствие
менструаций и неред­ко нерациональное
питание в связи с желанием похудеть.
Риск повышается если матери этих
пациентов страдали железодефицитной
анемией во время
беременности и не получали адекватного
лечения железосодержащими
препаратами. В связи с этим родившиеся
дети имели латентный
дефицит железа, который проявился в
условиях повышен­ной потребности в
железе в периоде полового созревания.

Повышенная
потребность в железе у больных В
12-дефицитной
ане­
мией
может
наблюдаться на фоне лечения витамином
В12,
что объяс­няется
интенсификацией нормобластического
кроветворения и исполь­зованием
для этих целей больших количеств железа.

Интенсивные
занятия спортом
в
некоторых случаях могут способ­ствовать
развитию железодефицитной анемии,
особенно если ранее имелся
скрытый дефицит железа. Развитие анемии
при интенсивных спортивных
нагрузках обусловлено повышением
потребности в желе­зе
при больших физических нагрузках,
увеличением мышечной мас­сы
(и, следовательно, использованием
большего количества железа для
синтеза миоглобина), потерями железа с
потом при тренировках, снижением
всасывания железа в кишечнике при
длительных физичес­ких
перегрузках.

Недостаточное поступление железа с
пищей

Нутритивная
(алиментарная) железодефицитная анемия,
обуслов­ленная
недостаточным поступлением железа с
пищей, развивается у строгих
вегетарианцев (в их рационе совершенно
отсутствует гемовое железо),
улиц с низким социально-экономическим
уровнем жизни,
у больных с неврогенной
и психической анорексией.

Развитию
железодефицитной анемии при недостаточном
поступ­лении
железа с пищей способствует также частое
употребление креп­кого
чая, который снижает всасывание железа
в тонком кишечнике.

Нарушение всасывания железа

Основными причинами,
приводящими к нарушению всасывания
железа
в кишечнике и развитию вследствие этого
железодефицитной анемии,
являются:

  • хронические энтериты и энтеропатии с
    развитием синдрома мальабсорбции;

  • резекция тонкой кишки;

  • резекция
    желудка по методу Бильрот II
    («конец в бок»), когда происходит
    выключение части 12-перстной кишки.

При названной патологии
железодефицитная анемия часто соче­тается
в В12-(фолиево)-дефицитной
анемией в связи с нарушением всасывания
витамина В12
и фолиевой кислоты.

Нарушения транспорта железа

Железодефицитная анемия,
обусловленная снижением содержа­ния
в крови трансферина и, следовательно,
нарушением транспорта железа,
наблюдается при:

  • врожденной гипо- и атрансферинемии;

  • гипопротеинемиях
    различного генеза (нефротический
    синдром; нарушение
    белковообразовательной функции печени
    при цирро­зах
    печени, тяжело протекающих хронических
    гепатитах; синдром мальабсорбции;
    алиментарная недостаточность);

  • появлении антител к трансферину и его
    рецепторам.

Патогенез

В основе
всех клинических проявлений железодефицитной
анемии лежит
дефицит железа, который развивается,
как было сказа­но выше, в тех случаях,
когда потери железа превышают его
поступ­ление с
пищей (2 мг/сутки). Дефицит железа
развивается последова­тельно и
постепенно. Первоначально уменьшаются
запасы железа в печени, селезенке,
костном мозге, что получает отражение
в сниже­нии
уровня ферритина в крови. На этой стадии
происходит компенса­торное
усиление всасывания железа в кишечнике
и повышение уров­ня
мукозного и плазменного трансферина.
Содержание сывороточного железа
еще не снижено, анемии нет. Однако в
дальнейшем истощен­ные
депо железа уже не способны обеспечить
эритропоэтическую фун­кцию
костного мозга и, несмотря на сохраняющийся
высокий уро­вень
трансферина в крови, значительно
снижаются содержание железа в
крови (транспортное железо), синтез
гемоглобина, развиваются ане­мия
и последующие тканевые нарушения.

При
дефиците железа снижается активность
железосодержащих и железозависимых
ферментов в различных органах и тканях,
а также уменьшается
образование миоглобина. В результате
указанных нару­шений
и снижения активности ферментов тканевого
дыхания (ци-тохромоксидаз)
наблюдаются дистрофические поражения
эпители­альных
тканей (кожи, ее придатков, слизистой
оболочки, желудочно-кишечного
тракта, нередко — мочевыводящих путей)
и мускулатуры
(миокарда и скелетной мускулатуры).

Снижение
активности некоторых железосодержащих
ферментов в лейкоцитах
нарушает их фагоцитарную и бактерицидную
функции и угнетает
защитные иммунные реакции. Этому
способствует также на­рушение
при дефиците железа образования
лейкоцитами цитокинов, которые играют
важную роль в клеточном и гуморальном
иммунитете и неспецифи­ческих
защитных механизмах.

Классификация железодефицитной анемии

Стадия

1 стадия
— дефицитжелеза
без клиникианемии
(латентнаяанемия)

II
стадия —железодефицитнаяанемия
сразвернутойклинико-лабораторнойкартиной

Степень
тяжести

1 . Легкая(содержание
Нb90-120
г/л)

2.
Средняя
(содержание
Нb70-90 г/л)

3. Тяжелая
(содержание
Нbниже70
г/л)

Клиническая картина

Клинические
проявления железодефицитной анемии
можно сгруп­пировать
в два важнейших синдрома — анемический
и сидеропенический.

Анемический синдром

Анемический
синдром обусловлен снижением содержания
гемог­лобина и количества эритроцитов,
недостаточным обеспечением тка­ней
кислородом и представлен неспецифическими
симптомами. Больные
жалуются на общую слабость, повышенную
утомляе­мость,
снижение работоспособности, головокружение,
шум в ушах, мелькание
мушек перед глазами, сердцебиения,
одышку при физи­ческой
нагрузке, появление обморочных состояний
(особенно при быстром
переходе из горизонтального в вертикальное
положение). У больных,
страдающих ИБС, могут значительно
учащаться приступы стенокардии
и, следовательно, возрастать потребность
в нитроглице­рине.
Частыми жалобами, обус­ловленными
анемией, являются снижение умственной
работоспособ­ности,
памяти, сонливость, что является
отражением гипоксии го­ловного мозга.
Следует отметить, что субъективные
проявления анемического
синдрома вначале беспокоят больных при
физической нагрузке
(при небольшой выраженности анемии), а
затем и в покое (при
резко выраженной анемии).

При
объективном исследовании обнаруживается
частый и харак­терный
признак железодефицитной анемии —
бледность кожи и ви­димых
слизистых оболочек. Бледность может
быть с зеленоватым от­тенком,
отсюда происходит старинное название
железодефицитной анемии
— «хлороз». Нередко
обнаруживается некоторая пастозность
в области голеней, стоп, лица. Характерны
утренние отеки — «мешки» над и под
глазами.

Анемия
обусловливает развитие синдрома
миокардиодистрофии, который
проявляется одышкой, тахикардией, часто
аритмией, уме­ренным
расширением границ сердца влево,
глухостью тонов сердца, негромким
систолическим шумом во всех аускультативных
точках. При тяжелой
и длительной анемии миокардиодистрофия
может привести к
выраженной недостаточности кровообращения.
Для
больных железодефицитной анемией
характерна наклонность к
артериальной гипотензии.

Железодефицитная анемия
развивается постепенно,
поэтому организм больного адап­тируется
к низкому уровню гемоглобина и эритроцитов
и субъективные
проявления анемического синдрома не
всегда бывают ярко
выражены.

Сидеропенический синдром

Сидеропенический синдром
(синдром гипосидероза) обусловлен
тканевым
дефицитом железа, что приводит к снижению
активности многих
ферментов (цитохромоксидаза, пероксидаза,
сукцинат-дегидрогеназа
и др.). Сидеропенический синдром
проявляется многочис­ленными
симптомами:

  • извращение
    вкуса (pica
    chlorotica)
    — непреодолимое желание упот­реблять
    в пищу что-либо необычное и малосъедобное
    (мел, зуб­ной
    порошок, уголь, глину, песок, лед), а
    также сырое тесто, фарш,
    крупу; этот симптом чаще встречается
    у детей и подрост­ков, но достаточно
    часто и у взрослых женщин;

  • пристрастие к острой, соленой, кислой,
    пряной пище;

  • извращение
    обоняния — пристрастие к запахам,
    которые большин­ством окружающих
    воспринимаются как неприятные (бензин,
    керо­син,
    ацетон, запах лаков, красок, гуталина,
    нафталина и др.);

  • выраженная мышечная слабость
    и утомляемость, атрофия мышц
    и снижение мышечной силы в связи с
    дефицитом миоглобина и ферментов
    тканевого дыхания;

  • дистрофические изменения
    кожи и ее придатков (сухость, шелу­шение,
    склонность к быстрому образованию на
    коже трещин; тус­клость,
    ломкость, выпадение, раннее поседение
    волос; истонче­ние,
    ломкость, поперечная исчерченность,
    тусклость ногтей; сим­птом койлонихии
    — ложкообразная вогнутость ногтей);

  • ангулярный
    стоматит — трещины, «заеды» в углах
    рта (встречают­ся
    у 10-15% больных);

  • глоссит
    (у 10% больных) — характеризуется ощущением
    боли и распирания
    в области языка, покраснением его
    кончика, а в даль­нейшем
    атрофией сосочков («лакированный»
    язык); часто наблю­дается
    склонность к пародонтозу и кариесу;

  • атрофические изменения
    слизистой оболочки желудочно-кишеч­ного
    тракта — это проявляется сухостью
    слизистой оболочки пищевода и
    затруднениями, а иногда болями при
    глотании пищи,
    особенно сухой (сидеропеническая
    дисфагия или симп­том
    Пламмера-Винсона); развитием атрофического
    гастрита и энтерита;

  • симптом
    «синих склер» характери­зуется
    синеватой окраской или выраженной
    голубизной склер. Это
    объясняется тем, что при дефиците железа
    нарушается гидроксилирование
    пролина и лизина, а затем синтез коллагена
    в склере,
    она истончается и через нее просвечивает
    сосудистая оболочка
    глаза.

  • императивные позывы на
    мочеиспускание, невозможность удер­жать
    мочу при смехе, кашле, чихании, возможно
    даже ночное недержание
    мочи, что обусловлено слабостью
    сфинктеров моче­вого
    пузыря;

  • «Сидеропенический
    субфебрилитет» — характеризуется
    длительным повышением
    температуры до субфебрильных величин,
    происхож­дение
    этого симптома объяснить трудно;
    выраженная
    предрасположенность к острым
    респираторно-вирусным
    и другим инфекционно-воспалительным
    процессам, хронизации
    инфекций, что обусловлено нарушением
    фаго­цитарной
    функции лейкоцитов и ослаблением
    системы им­мунитета;

  • снижение репаративных процессов в
    коже, слизистых оболочках.

Лабораторные данные

С помощью
современных методов исследования можно
диагнос­тировать
три последовательных этапа железодефицитной
анемии — прелатентный
и латентный дефицит железа и собственно
железодефицитную
анемию.

Диагностика прелатентного дефицита
железа

Прелатентный дефицит железа характеризуется
следующими при­знаками:

  • анемия отсутствует, уровень гемоглобина
    нормальный;

  • Сидеропенический
    синдром отсутствует, так как тканевой
    фонд железа
    сохранен;

  • уровень сывороточного железа нормальный;

  • запасы
    (депо) железа снижены. Уменьшение запасов
    железа можно выявить
    с помощью следующих лабораторных
    методов:

а) определение
ферритина сыворотки крови
радиоиммунным
методом. Отмечается снижение этого
показателя;

б) десфераловый
тест —
больному
внутримышечно вводится 500 мг десферала,
после чего определяется содержание
железа в суточном количестве
мочи. Десферал — это комплексон,
способный соединяться с желе­зом
депо (ферритина и гемосидерина), затем
это железо выводится с мочой.
При снижении запасов
железа выделение железа с мочой снижается;

в)
стернальная пункция —
при
снижении депо железа значительно
уменьшается количество сидеробластов
в костном мозге. Сидеробласты — это
эритрокариоциты, содержащие гранулы
железа.
В норме содержание
сидеробластов в костном мозге составляет
20-50%, при снижении
запасов железа количество их снижается
до 15% и ниже.

Диагностика латентного дефицита
железа

Латентный
дефицит железа диагностируется на
основании следу­ющих
признаков:

  • анемия отсутствует, содержание
    гемоглобина нормальное;

  • имеются
    клинические признаки сидеропенического
    синдрома в связи
    со снижением тканевого фонда железа;

  • содержание
    сывороточного железа снижено, что
    отражает уменьше­ние
    транспортного фонда железа.

  • общая
    железосвязывающая способность сыворотки
    крови (ОЖСС) повышена.
    Этот показатель отражает степень
    «голодания» сыво­ротки
    крови и насыщения железом трансферина.

Разница
между показателем ОЖСС и уровнем
сывороточного же­леза
характеризует латентную железосвязывающую
способность, ко­торая
также повышена при дефиците железа.

При дефиците железа процент
насыщения трансферина
железом снижен.

Диагностика железодефицитной анемии

При
снижении гемоглобинового фонда железа
появляются характер­ные
для железодефицитной анемии изменения
общего
анализа крови:

  • снижение
    гемоглобина и
    эрит­роцитов
    в крови;

  • снижение среднего содержания гемоглобина
    в эритроцитах;

  • снижение цветового показателя
    (железодефицитная анемия явля­ется
    гипохромной);

  • гипохромия
    эритроцитов, характеризующаяся их
    бледным про­крашиванием
    и появление просветления в центре.

  • преобладание в мазке
    периферической крови среди эритроцитов
    микроцитов
    — эритроцитов уменьшенного диаметра;

  • анизоцитоз
    — неодинаковая величина эритроцитов
    и пойкилоцитоз
    — различная форма эритроцитов;

  • нормальное
    содержание ретикулоцитов в периферической
    крови, однако,
    после лечения препарата­ми железа
    возможно увеличение количества
    ретикулоцитов;

  • тенденция
    к лейкопении; количество тромбоцитов
    обычно нор­мальное;

• при
выраженной анемии возможно умеренное
увеличение СОЭ (до
20-25 мм/ч).

Биохимический
анализ крови

характерно снижение уровня сыво­роточного
железа и ферритина. Могут отмечаться
также изменения, обусловленные
основным заболеванием.

ЖЕЛЕЗОПЕРЕРАСПРЕДЕЛИТЕЛЬНЫЕ
АНЕМИИ

Железоперераспределительные
анемии (анемии при нарушенной реутилизации
железа) — это анемии, обусловленные
нарушением пе­ремещения
железа из депо в плазму крови и далее к
эритрокариоцитам.
При этом происходит своеобразное
перераспределение железа: оно сосредоточено
преимущественно в депо — местах хранения
железа.

При
железоперераспределительных анемиях
механизм реутилиза­ции
железа нарушается, макрофагальные
клетки депо прочно удерживают
железо, и оно не может в достаточной
мере использо­ваться для синтеза
гемоглобина в эритроцитах. Таким образом,
при железоперераспределительной
анемии нет истинного дефицита железа
в
организме, оно накапливается в депо в
виде ферритина и гемосидерина
в клетках макрофагальной системы.

Железоперераспределительные
анемии занимают второе место по частоте
среди всех анемий после железодефицитной
анемии и разви­ваются
при следующих заболеваниях: острые
и хронические инфекционно-воспалительные
заболевания (особенно
протекающие с нагноением) легких, почек,
мочевыводящей системы, органов брюшной
полости, костей (остеомиели­ты);
желчевыводящих путей; сепсис;
туберкулез
различной локализации; инфекционный
эндокардит; саркоидоз;
хронические
лейкозы; ревматоидный артрит; серонегативные
артриты; хронический
активный гепатит; онкологические
заболевания (при отсутствии явных и
скрытых кровотечений,
метастазов в костный мозг, гемолиза);
алкогольная
болезнь печени; ИБС.

Существует
предположение, что при названных
заболеваниях клетки макрофагальной
системы значительно активируются, что
способству­ет
накоплению железа в депо.

Диагностические критерии
железоперераспределительной анемии:

  1. Умеренно
    гипохромный характер анемии, цветовой
    показатель снижен.
    Иногда наблюдается нормохромная анемия.
    Па­дение
    Нb
    обычно умеренное (редко ниже 80 г/л).

  2. Нормальный
    уровень сывороточного железа. Иногда
    уме­ренное
    снижение.

  3. Снижение общей железосвязывающей
    способности сыворотки крови.

  4. Повышение содержания ферритина в
    сыворотке крови.

  5. Снижение количества сидеробластов в
    костном мозге.

  6. Наличие
    клинико-лабораторных признаков активного
    воспалитель­ного
    (инфекционного или неинфекционного)
    процесса, реже опухолей
    различной локализации.

ЖЕЛЕЗОНАСЫЩЕННЫЕ АНЕМИИ

Железонасыщенные
(сидероахрестические) анемии — это
анемии, свя­занные
с нарушением синтеза гема, обусловленные
нарушением утилиза­ции,
использования (achresia
— неиспользование) железа для синтеза
ге­моглобина,
несмотря на нормальное или даже повышенное
содержание железа
в эритрокариоцитах — предшественниках
эритроцитов. Железона­сыщенные
анемии бывают наследственными и
приобретенными, и связа­ны
с нарушением активности ферментов,
участвующих в синтезе протопорфирина.
В связи с этим нарушается синтез гема,
образующегося из протопорфирина
и Fe2+
в эритрокариоцитах. Нарушение синтеза
протопорфирина
приводит к тому, что железо не используется
для синтеза гема и
откладывается в митохондриях
эритрокариоцитов (эритробластов), а
так­же
в макрофагах костного мозга в виде
ферритина. Нарушение синтеза гема
обусловливает нарушение образования
гемоглобина.

В связи с тем, что железо не
используется на нужды кроветворе­ния,
т. е. не включается в молекулу гема, оно
начинает откладывать­ся
в различных органах и тканях (печени,
поджелудочной железе, миокарде
и др.) — развивается гемосидероз
внутренних органов.

Классификация
железонасыщенных анемий
.

1. Врожденные.

2. Приобретенные.

  1. Идиопатические.

  2. Лекарственные
    (противотуберкулезные средства,
    левомицетин и др.).

  3. При свинцовой интоксикации.

  4. Алкогольные.

  5. Обусловленные
    некоторыми заболеваниями (ревматоидным
    арт­ритом,
    тяжелой ХПН, раком, гемобластозами,
    лимфогранулематозом, лимфомами,
    миеломой).

Клиническая картина

У больных
имеются жалобы характерные для
анемического синдрома.
Кроме того, постепенно появляются
жалобы, обусловленные вторичным
гемохроматозом — отложением железа в
органах и тканях (выраженная
одышка, отеки ног при поражении миокарда;
жажда и учащенное
мочеиспускание при поражении поджелудочной
железы и развитии сахарного диабета;
боли в области
правого подреберья за счет увеличения
печени).

При
объективном
исследовании
больных
в раннем детстве обнару­живается
бледность кожи и видимых слизистых
оболочек, однако, с увеличением возраста
кожа приобретает темно-серый цвет. По
мере развития
вторичного гемохроматоза увеличивается
печень, при паль­пации
она достаточно плотна, при длительном
течении заболевания увеличивается
селезенка. Поражение миокарда в связи
с развитием вторичного
гемохроматоза характеризуется увеличением
размеров сер­дца
(при перкуссии отмечается увеличение
преимущественно левой границы
сердца), глухостью сердечных тонов,
нередко аритмией, негромким
систолическим шумом в области верхушки
сердца. Пора­жение миокарда может
быть значительно выраженным, что приводит
к
развитию недостаточности кровообращения
(значительно выражен­ная
одышка, отеки на ногах). Отложение
железа в надпочечниках
обусловливает развитие надпочечниковой
недостаточнос­ти,
что проявится значительно выраженной
артериальной гипотензией, снижением
массы тела, соответствующими лабораторными
данными.

Лабораторные данные

Общий анализ крови

Исследование периферической
крови выявляет снижение содер­жания
гемоглобина и
эритроцитов, отмечается
выраженное снижение цветового показателя,
содержа­ние
ретикулоцитов обычно нормальное или
несколько снижено.
При исследовании мазка пе­риферической
крови характерны гипохромия эритроцитов,
анизоцитоз,
пойкилоцитоз.

Исследование стернального пунктами

В
пунктате костного мозга обнаруживается
гиперплазия красного кроветворного
ростка (увеличение количества
эритрокариоцитов), вы­является большое
количество кольцевидных сидеробластов
— эритробластов, перегруженных железом.

Биохимический анализ крови

Характерно
значительное увеличение содержания в
крови железа и ферритина;
при поражении печени (вторичный
гемохроматоз) повы­шается
содержание в крови билирубина,
аминотрансфераз, щелоч­ной
фосфатазы и снижается уровень альбуминов;
при поражении под­желудочной
железы появляется гипергликемия. При
развитии надпочечниковой недостаточности
снижается содер­жание
натрия, хлоридов, глюкозы, повышается
уровень калия.

Десфераловая проба

После
внутримышечного введения 500 мг десферала
наблюдается значительное
увеличение экскреции железа с мочой.

Диагноз

Диагностические критерии железонасыщенной
анемии:

  1. Гипохромная
    (с низким цветовым показателем) анемия,
    анизоцитоз,
    пойкилоцитоз, отдельные мишеневидные
    эритроциты.

  2. Нормальное количество ретикулоцитов
    в периферической крови.

  3. Высокое содержание сывороточного
    железа, иногда до 100 мкмоль/л.

  4. Нормальная общая железосвязывающая
    способность сыворотки крови.

  5. Высокий
    процент насыщения железом трансферина,
    иногда на 100%.

  6. Раздражение
    красного ростка по данным анализа
    стернального пунктата,
    увеличение количества базофильных
    эритрокариоцитов и кольцевидных
    сидеробластов.

  7. Повышенная экскреция железа
    с мочой после внутримышечного введения
    десферала.

  8. Признаки
    гемосидероза внутренних органов.
    Клинические признаки поражения
    печени, миокарда, инсулярного аппарата,
    надпочечников,
    а также данные биопсии кожи, печени.

  1. Пониженное включение радиоактивного
    железа Fe
    в эритрокариоциты.

  2. Положительный
    результат лечения анемии пиридоксином
    или пиридоксальфосфатом
    у мужчин при пиридоксинчувствительном
    варианте.

МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ

Мегалобластные
анемии — это группа анемий, обусловленных
нарушением синтеза
ДНК в эритрокариоцитах вследствие
дефицита витамина В12
и/или фолиевой кислоты и характеризующихся
мегалобластным
типом кроветворения.

В12-дефицитная
анемия

Основные сведения о метаболизме
витамина В12

Витамин
В12
поступает в организм человека с пищей.
Он содер­жится
в мясе, печени, почках, яичном желтке,
сыре, молоке, чер­ной
икре. В пище витамин В12 связан с белком.
При кулинарной обра­ботке
пищи, а также в желудке под действием
соляной кислоты и протеолитических
ферментов витамин В12
высвобождается из пищи. Далее
в желудке витамин В12 (внешний фактор
Касла) соединяется с белками
«R»
(Rapid-binders).
Затем
комплекс «витамин В12
+ белок «R»»
поступает в 12-перстную
кишку, где под влиянием протеолитических
ферментов панк­реатического
сока белок «R»
отщепляется и освободившийся вита­мин
В12
соединяется с гастромукопротеином
(внутренний фактор Касла),
поступившим сюда из желудка.
Гастромукопротеин выраба­тывается
париетальными клетками в фундальной
части и в области тела
желудка. Щелочная
среда содержимого
12-перстной кишки усиливает связь витамина
В12
и гастромукопротеина.
Гастромукопротеин защищает витамин
В12
от воздействия
протеолитических ферментов.

Далее
комплекс «витамин В12+гастромукопротеин»
продвигает­ся
по тонкому кишечнику и поступает в
подвздошную кишку, где в
присутствии ионов Са2+
взаимодействует со специфическими
рецепторами,
после чего расщепляется, и витамин В12
поступает в митохондрии
клеток слизистой оболочки. Отсюда
витамин В12
про­никает
в кровь, где соединяется с транспортными
белками — транскобаламинами.
Транскобаламины вырабатываются
гепатоцитами, энтероцитами,
моноцитами, фибробластами,
клетками-предшественницами
гемопоэза в костном мозге. Транскобаламины
доставляет витамин
В12
к печени и костному мозгу. В этих органах
витамин В12
высвобождается
из комплекса «витамин В12
+
транскобаламин путем
лизосомального гидролиза.
Часть комплекса
«витамин В12
+ Транскобаламин» элиминируется с
жел­чью.

В костном
мозге витамин В12
используется для кроветворения,
в печени — депонируется и в дальнейшем
поступает при
необходимости в кровь. Часть витамина
В12
из печени в составе желчи
снова поступает в 12-перстную кишку и в
дальнейшем всасывается
согласно вышеописанному механизму.

При
полноценном питании суточный рацион
человека содержит до
30 мкг витамина В12.
Суточная потребность в витамине В12
состав­ляет
2-7 мкг. За сутки всасывается в кишечнике
около
6-9 мкг витамина
В12. В
организме здорового человека содержится
около 2-5 мг витамина В]2.
Основным органом, в котором содержится
наибольшее количе­ство
кобаламина, является печень. Запасов
витамина В12
в печени хва­тает
на 3-5 лет после прекращения его всасывания.

Свою биологическую роль
витамин В12
выполняет в виде двух коферментов
— метилкобаламина и дезоксиаденозилкобаламина.
Пре­вращение свободного витамина В12
в В12-коферменты
протекает в не­сколько
этапов при участии специфических
ферментов в присутствии ФАД
(окисленный флавин адениндинуклеотид),
восстановленного никотинамидадениндинуклеотида,
АТФ и глутатиона. С помощью этих
коферментов
витамин В12
осуществляет две важнейшие реакции.

Первая
реакция
протекает
с участием кофермента метилкобаламина
1 и обеспечивает
созревание, развитие и размножение
клеток системы кроветворения,
прежде всего красного кроветворного
ростка и эпителия желудочно-кишечного
тракта.

Вторая
реакция —
расщепление
и синтез жирных кислот протекает с
участием кофермента дезоксиаденозилкобаламина
и обеспечивает превращение
продукта метаболизма жирных кислот
метилмалоновой кислоты
в янтарную кислоту. Нормальный ход этой
реакции обеспечивает
оптимальный метаболизм миелина в нервной
системе и требует
присутствия активной формы фолиевой
кислоты.

Этиология

Основные
причины развития В12-дефицитной
анемии:

I. Нарушение
секреции желудком «внутреннего фактора»
— гастромукопротеина.

  1. Атрофический
    аутоиммунный гастрит с продукцией
    антител) париетальным
    клеткам и гастромукопротеину.

  2. Тотальная
    гастрэктомия (реже — субтотальная
    резекция желудка).

  1. Врожденное нарушение секреции
    гастромукопротеина.

  2. Рак желудка.

  3. Полипоз желудка.

  1. Токсическое
    действие высоких доз алкоголя на
    слизистую оболочку
    желудка.

II. Нарушение
всасывания витамина В12
в тонком кишечнике:

  1. Резекция участка подвздошной кишки
    (более 60 см).

  2. Синдром
    мальабсорбции различного генеза
    (ферментные энтеропатии,
    целиакия, тропическое спру, энтериты,
    болезнь Крона,
    амилоидоз кишечника).

  3. Рак тонкого кишечника, лимфома тонкой
    кишки.

  4. Хронический панкреатит с нарушением
    секреции трипсина.

  5. Врожденное
    отсутствие рецепторов к комплексу
    «Витамин В12+гастромукопротеин»
    в подвздошной кишке.

  6. Нарушение
    всасывания витамина В12,
    вызванное лекарствен­ными
    средствами (колхицин, неомицин, бигуаниды,
    циметидин,
    ПАСК и др.).

III.Конкурентное
расходование витамина В12:

  1. Инвазия глистами (широкий лентец,
    власоглав).

  2. Множественные дивертикулы
    тонкого кишечника с дивертикулитом.

  3. Операции на тонкой кишке с образованием
    «слепых петель».

IV. Повышенный
расход витамина В12:

  1. Многоплодная беременность.

  2. Хроническая гемолитическая анемия.

  3. Множественная миелома и другие
    новообразования.

  4. Миелопролиферативные заболевания.

  5. Тиреотоксикоз.

  1. Нарушение поступления
    витамина В12
    с пищей. Строгое вегетарианство.

  2. Снижение
    запасов витамина В12.
    Выраженный цирроз печени.

  3. Нарушение
    транспорта витамина В12.
    Отсутствие транскобаламина
    или появление антител к нему.

Нарушение
секреции гастромукопротеина париетальными
клетками слизистой оболочки желудка

Наиболее
частой причиной снижения секреции
гастромукопроте­ина
слизистой оболочкой желудка является
атрофический гастрит. Это заболевание
аутоиммунной природы (аутоиммунный
гастрит А) со­провождается
ахилией, отсутствием пепсина в желудочном
соке и продукцией
антител к париетальным клеткам,
вырабатывающим гастромукопротеин.

Частой причиной развития
В12-дефицитной
анемии является то­тальная
гастрэктомия или субтотальная резекция
желудка, при этом, естественно,
выпадает секреция гастромукопротеина.
В связи с боль­шим
запасом витамина В12
в печени, В12-дефицитная
анемия после гастрэктомии развивается
лишь через 4-5 лет.

Нарушение
секреции гастромукопротеина может
развиваться при повреждении
слизистой оболочки желудка из-за
длительного употребления
алкоголя, особенно чистого спирта.

Возможно
также наследственно обусловленное
врожденное нару­шение
секреции гастромукопротеина.

Важной
и распространенной причиной В12-дефицитной
анемии является рак
желудка, сопровождающийся атрофией
слизистой оболочки
желудка и прекращением продукции
гастромукопротеина. Распространенный
полипоз желудка также может сопровождаться
нарушением
продукции гастромукопротеина и развитием
В12-дефицитной
анемии.

Нарушение всасывания витамина В12 в
тонком кишечнике

Наиболее
часто нарушение всасывания витамина
В12
в тонкой кишке обусловлено
выраженным синдромом мальабсорбции,
связанным с ферментопатиями,
целиакией, тропическим спру, хроническим
энтеритом, болезнью
Крона. К нарушению всасывания витамина
В12
приводят также резекция
тонкого кишечника, амилоидоз, лимфома,
рак тонкой киш­ки.
В ряде случаев всасывание витамина В12
связано с нарушением про­дукции
трипсина поджелудочной железой при
хроническом панкреати­те,
что нарушает отщепление белка «R»
в 12-перстной кишке и, таким образом,
формирование комплекса «витамин Вц
+ гастромукопротеин».

Иногда
нарушение всасывания витамина В12
обусловлено применением
некоторых лекарственных средств —
колхицина, неомицина, циметидина,
ПАСК, бигуанидов, но это редкая причина,
имеющая небольшое
практическое значение.

Конкурентное расходование
витамина В
п

Конкурентное
расходование витамина В12
наблюдается при инва­зии
широким лентецом, который, обитая в
тонком кишечнике, поглощает
поступающий сюда витамин В]2;
при синдроме «слепой пет­ли» (вследствие
наложения анастомозов остаются «слепые»
участки кишечника, в которых застаивается
содержимое и размножается мик­рофлора,
поглощающая витамин В12);
при множественных диверти­кулах
тонкой кишки (в этом случае имеется та
же ситуация, что и при синдроме «слепой
петли»).

Нарушение поступления витамина В12
с пищей

Нарушение
поступления витамина В12
с пищей наблюдается редко
у лиц, которые являются строгими,
убежденными вегетарианцами и
не употребляют пищу животного происхождения
(мясо, рыбу, печень,
почки и др.), а также молочные продукты
и яйца.

Снижение запасов витамина В12

Снижение запасов витамина
В12
может наблюдаться при циррозе печени,
редко при хроническом гепатите.

Нарушение
транспорта витамина В
и

Нарушение
транспорта витамина В12
наблюдается при дефиците транскобаламина.
Это очень редкое заболевание.

Патогенез

При
дефиците витамина В12
развиваются следующие нарушения.

Недостаток
кофермента витамина В12
метилкобаламина приводит к
нарушению синтеза тимидина, включаемого
в ДНК, вследствие этого
нарушается синтез ДНК и процессы митоза
в клетках организма. Наиболее значительно
страдают быстрорастущие ткани — клетки
кос­тного
мозга, эпителий желудочно-кишечного
тракта. Клетки костного мозга утрачивают
способность к нормальному созреванию.
Особенно выражены
нарушения со стороны красного кроветворного
ростка. Появляется
большое количество мегалобластов —
мегалобластный эрит-ропоэз
характеризуется задержкой созревания
ядер эритрокариоцитов по
сравнению со степенью гемоглобинизации
цитоплазмы, сокраще­нием
продолжительности жизни красных
кроветворных клеток, по­вышенным
распадом мегалобластов в костном мозге.

Таким
образом, эритропоэз при В12-дефицитной
анемии стано­вится
неэффективным, что, под­тверждается
несоответствием между повышенным
количеством эрит­рокариоцитов
в костном мозге и резким снижением
содержания ретикулоцитов
в периферической крови, увеличением
сывороточного железа
и уменьшением включения радиоактивного
железа в эритрокариоциты.

Одновременно
отмечаются нарушение и неэффективность
гранулоцитопоэза
и тромбоцитопоэза. Появляются гигантские
формы тромбо­цитов,
гранулоцитов, кроме того, увеличивается
фагоцитоз нейтрофилов
костномозговыми макрофагами. Имеется
возможность появления аутоантител к
нейтрофилам, что также спо­собствует
развитию нейтропении у больных
В12-дефицитной
анемией.

Таким
образом, дефицит витамина В12
и, соответственно, кофер­мента
метилкобаламина приводит к неэффективности
гемопоэза с раз­витием мегалобластной
анемии, лейкопении и тромбоцитопении.
Кро­ме того, дефицит метилкобаламина
приводит к нарушению созревания
эпителиальных
клеток желудочно-кишечного тракта,
обусловливает развитие
атрофии слизистой оболочки желудка и
тонкого кишечника.

Недостаток
кофермента витамина В12
дезоксиаденозилкобаламина приводит
к нарушению обмена жирных кислот и
накоплению в большом
количестве токсичных для нервной системы
метилмалоновой и
пропионовой кислот. В отсутствие витамина
В12
метилмалоновая кислота не превращается
в янтарную кислоту. В результате указанных
нарушений развивается повреждение
задних и боковых столбов
спинного мозга, а также снижается синтез
миелина в не­рвных
волокнах.

Клиническая картина

Развитие
заболевания характерно преимущественно
для возраста 60-70
лет. В возрасте 30-40 лет заболевание
встречается
с частотой 1 случай на 5000 человек, в
возрасте 60-70 лет
— 1 на 200 человек.

Клиническая
картина В12-дефицитной
анемии характеризует­ся
поражением трех систем: пищеварительной,
кроветворной и нервной.

Поражение пищеварительной системы

У
подавляющего большинства больных
симптомы поражения си­стемы
органов пищеварения (прежде всего
субъективные) могут быть наиболее
ранними признаками заболевания. Больные
жалуются на снижение, иногда даже
отсутствие аппетита, ощущение тяжести
и полноты
в подложечной области после еды, отрыжку
съеденной пи­щей
и воздухом, боль и жжение в языке, в
области десен, губ, иног­да
в области прямой кишки. Указанные жалобы
больных обусловлены развитием
глоссита, атрофического гастрита и
атрофическими изме­нениями
слизистой оболочки кишечника. Отсутствие
аппетита неко­торые
гематологи объясняют гипоксией мозга
и угнетением центра аппетита
в гипоталамической зоне.

При
осмотре полости рта обращают на себя
внимание воспалительно-атрофические
изменения слизистой оболочки полости
рта и языка.
Для В12-дефицитной
анемии характерен гладкий «лакирован­ный»
язык с атрофированными сосочками,
потрескавшийся, с участ­ками
воспаления ярко-красного цвета
(воспаленным и красным может оказаться
весь язык), иногда с изъязвлениями.
Сле­дует
подчеркнуть, что глоссит наблюдается
только при значительном и
длительном дефиците витамина В12,
приблизительно у 25% боль­ных
Глоссит характерен не только для
В12-де-фицитной
анемии, он может наблюдаться и при
железодефицитной анемии. Слизистая
оболочка полости рта бледна, могут
отмечаться явления
афтозного стоматита.

При
пальпации живота определяется
неинтенсивная боль в эпигастральной
области (непостоянный признак), нередко
наблюдается уве­личение
печени и селезенки. Если развитие
В12-дефицитной
анемии обусловлено нарушением всасывания
витамина В12
в тонком кишеч­нике,
то в клинической картине наряду с
синдромом анемии обычно имеется
четко выраженная симптоматика синдрома
мальабсорбции.

Поражение кроветворной системы

Нарушение
системы кроветворения является ведущим
в клини­ческой
картине заболевания и характеризуется
анемией различной сте­пени
выраженности. Больные предъявляют
жалобы характерные для анемического
синдрома.
Кожа обычно бледная, очень
часто с лимонно-желтым оттенком (в связи
с гипербилирубинемией,
обусловленной гемолизом).

Вследствие
анемии, особенно если она значительно
выражена, снижается
память, умственная работоспособность.
Иногда
при В12-дефицитной
анемии повышается температура тела (не
выше 38°С).

Поражение нервной системы

Изменения
нервной системы при В12-дефицитной
анемии яв­ляются
характерным признаком этого заболевания
и, как прави­ло,
наблюдаются при тяжелом и длительном
течении. Поражение нервной системы при
В12-дефицитной
анемии называется фуникулярным
миелозом и характеризуется вовлечением
в процесс задних
и боковых столбов спинного мозга.
Наступает демиелинизация,
а затем дегенерация нервных волокон в
спинном мозге и спинномозговых
нервах. Больные
жалуются на слабость в ногах, особенно
при подъеме по
лестнице, при быстрой ходьбе, ощущение
ползания мурашек по
ногам, онемение ног. Больным кажется,
что они не чувствуют при
ходьбе опоры под ногами. Создается
впечатление, что нога наступает не на
твердую землю, а
на что-то рыхлое, мягкое, как вата. Это
заставляет больных нео­днократно
как бы «пробовать землю ногой». Указанные
жалобы обусловлены
нарушением проприоцептивной
чувствительности. Неврологическая
симптоматика во многом определяется
преиму­щественным
поражением задних или боковых столбов
спинного мозга. При преобладании
поражения задних столбов нарушается
глубокая,
пространственная, вибрационная
чувствительность; по­являются
сенсорная атаксия, затруднения при
ходьбе; снижаются сухожильные рефлексы;
наблюдается атрофия мышц нижних
ко­нечностей.
При выраженном поражении задних столбов
спинного мозга
может наступить нарушение функции
тазовых органов (не­держание
мочи, недержание кала).

При
преобладании поражения боковых столбов
спинного мозга неврологическая
симптоматика иная: развивается нижний
спас­тический
парапарез с резким повышением сухожильных
рефлек­сов
и тонуса мышц нижних конечностей;
нарушение функции тазовых
органов характеризуется задержкой
мочеиспускания и де­фекации.

Лабораторные данные

Исследование
периферической крови и костного мозга
имеют ре­шающее значение в диагностике
заболевания.

Общий
анализ крови.
Характерно
развитие гиперхромной макроцитарной
анемии (цветовой показатель более 1.1),
однако в
редких случаях анемия может быть
нормохромной. Эритро­циты
большие (макроциты),
характерен также анизоцитоз (разная
величина эритроцитов,
наряду с макроцитами имеются эритроциты
нормальных размеров), пойкилоцитоз
(изменение формы эритроцитов). Во многих
мегалоцитах
(макроцитах) обнаруживаются остатки
ядра (тельца Жолли,
кольца Кебота), возможно наличие
базофильной пунктуации.

Часто
в периферической крови обнаруживаются
нормобласты, ко­личество
ретикулоцитов у большинства больных
снижено или нор­мальное.
Количество лейкоцитов снижено,
определяются нейтропения,
эозинопения, относительный лимфоцитоз.

Для
В12-дефицитной
анемии чрезвычайно характерно появление
больших
сегментоядерных нейтрофилов с
полисегментированным яд­ром.

Количество
тромбоцитов снижено, однако геморрагических
про­явлений, как правило, нет, потому
что тромбоцитопения не достига­ет
критической величины.

Миелограмма.
Анализ
стернального пунктата имеет решающее
зна­чение
для постановки диагноза В12-дефицитной
анемии.

Характерными
признаками В12-дефицитной
анемии, позволяющи­ми
верифицировать диагноз, являются:

  • раздражение красного
    кроветворного ростка, его гиперплазия;
    клет­ки
    красного ряда преобладают над клетками
    белого ряда, отноше­ние
    лейко/эритро становится равным 1:2, 1:3
    (при норме 3:1, 4:1);

  • появление
    мегалобластного типа кроветворения;

• изменение
клеток миелоидного ряда — они увеличиваются
в раз­мерах,
встречаются большие метамиелоциты
(юные), палочкоядерные,
сегментоядерные нейтрофилы; характерно
появление гиперсегментированных
нейтрофилов;

• нарушение
созревания мегакариоцитов, выражающееся
в наруше­нии
отшнуровки тромбоцитов (непостоянный
признак). При тя­желом
течении заболевания может наблюдаться
уменьшение ко­личества
мегакариоцитов и изменения в их ядрах,
напоминаю­щие
изменения в мегалобластах.
Биохимический
анализ крови —
специфических
изменений не существует.
Однако при В12-дефицитной
анемии довольно часто наблю­дается
гемолитический синдром, обусловленный
внутрикостномозговым
распадом эритрокариоцитов, а также
укорочением продолжительности
жизни периферических эритроцитов. Это
проявляется
неконъюгированной гипербилирубинемией.
Возможно по­вышение
содержания в крови ЛДГ, и ЛДГ2
— обычно пропорцио­нально
степени тяжести анемии. Часто
отмечается умеренное повышение содержания
железа в сы­воротке
крови (преимущественно при развитии
синдрома гемолиза).

Анализ
мочи и кала

при развитии гемолиза в моче выявляется
уробилин,
в кале — увеличено количество стеркобилина.

Тест
Шеллинга —
позволяет
оценить всасывание витамина В12
в ки­шечнике
в присутствии гастромукопротеина или
без него и сделать зак­лючение
о патогенетическом варианте В12-дефицитной
анемии (обус­ловлена
она дефицитом гастромукопротеина или
нарушением всасывания витамина
В12).

Больному дают принять внутрь витамин
В12,
меченный
радиоакт. элементом и спустя 1-6 часов
внутримышечно вводят «ударную дозу»
немеченого витамина В12
для насыщения печеночного депо. За­тем
измеряют содержание радиоактивного
витамина В12
в суточной моче.
Снижение его экскреции указывает на
нарушение всасывания витамина
В12
в кишечнике.

Инструментальные исследования

Эзофагогастродуоденоскопия

наблюдаются атрофические изме­нения
слизистой оболочки пищеварительного
тракта. Наиболее харак­терно
развитие диффузного атрофического
гастрита, дуоденита, мо­жет
обнаруживаться атрофический эзофагит
(значительно реже). Биопсия слизистой
оболочки подтверждает наличие
атрофического гастрита.

Исследование
желудочной секреции —
выявляется
резкое уменьше­ние
количества желудочного сока, отсутствие
соляной кислоты (ахи­лия)
и пепсина, иногда соляная кислота
обнаруживается, но уровень ее
очень низкий. При В12-дефицитной
анемии, обусловленной нару­шением
всасывания витамина В12
в тонком кишечнике или инвазией широкого
лентеца, секреция соляной кислоты
значительно снижена, однако стимуляторы
желудочной секреции (гистамин,
пентагастрин) повышают уровень соляной
кислоты в желудочном соке.

Рентгеноскопия
желудка

обнаруживаются нарушения эвакуаторной
функции желудка, уплощение и сглаженность
складок слизистой оболочки.

Диагноз

Диагностические
критерии В12-дефицитной
анемии:

I. Основные
диагностические критерии.

  1. Гиперхромный
    характер анемии (сравнительно редко
    цветовой показатель
    нормальный).

  2. Характерные изменения
    эритроцитов периферической крови:
    увеличение
    диаметра (макроцитоз), объема, сохранение
    остат­ков ядра
    (тельца Жолли, кольца Кэбота),
    ретикулоцитопения.

  3. Характерные
    изменения со стороны лейкоцитов
    периферичес­кой
    крови: лейкопения, гиперсегментация
    нейтрофилов.

  4. Тромбоцитопения.
    Характерные
    изменения миелограммы: появление в
    костном мозге
    мегалобластов,
    гиперплазия красного кроветворного
    ростка, ги­персегментация
    нейтрофилов (стернальную пункцию
    следует про­изводить
    до лечения витамином В12,
    так как даже 1-2 инъекциивитамина
    В12
    приводят к исчезновению мегалобластов).

  5. Развитие
    клинической картины фуникулярного
    миелоза (как правило, при тяжелом и
    длительном течении заболевания).

  6. Низкое
    содержание витамина В12
    в крови (Определение вита­мина В12
    в крови чаще всего производится
    радиоиммунологи­ческим
    методом.

II. Дополнительные
диагностические критерии.

1.
Атрофический гастрит, отсутствие соляной
кислоты, пепсина и
гастромукопротеина в желудочном соке
(у 80-90% больных классическая
пернициозная анемия, обусловленная
дефици­том
гастромукопротеина).

2. Обнаружение в крови антител
к париетальным клеткам желуд­ка,
гастромукопротеину или комплексу
«витамин В12
гастромукопротеин».

3. Положительный результат теста
Шеллинга.

4. Повышенное выделение с мочой
метилмалоновой кислоты.

5. Положительный результат
пробной терапии витамином В12.
На 5-7 день лечения количество ретикулоцитов
в периферической крови резко возрастает
(ретикулоцитарный криз).

После установления диагноза
В12-дефицитной
анемии необходи­мо выяснить причину
дефицита витамина В12.
У большинства боль­ных речь идет о
нарушении синтеза «внутреннего фактора
Касла» (гастромукопротеина) вследствие
развития диффузного атрофического
гастрита (как правило, аутоиммунного
генеза). Диагноз диффузного атрофического
гастрита легко устанавливается с помощью
фиброгастроскопии и биопсии слизистой
оболочки желудка.

Фолиеводефицитная анемия

Фолиеводефицитная анемия
относится к группе мегалобластных
анемий. Развитие мегалобластного типа
кроветворения обусловлено тем, что при
дефиците фолиевой кислоты нарушается
влияние вита­мина В12
на синтез ДНК.

Основные сведения о метаболизме
фолиевой кислоты

Фолиевая кислота — это
водорастворимый, термолабильный витамин.
В пищевых продуктах и в клетках организма
фолиевая кислота содержится в виде
фолиевокислых солей — полиглутаматов
(фолатов). Фолаты содержатся в мясе,
печени, растительных продуктах (шпинат,
спаржа, салат, бобовые, овощи, фрукты,
грибы), дрожжах, молоке.

При кулинарной обработке,
длительной варке более 50% фолатов
разрушается, поэтому для обеспечения
потребностей организма в фолатах
необходимо употреблять свежие овощи и
фрукты. Всасывание
фолатов происходит в 12-перстной кишке
и прокси­мальном
отделе тощей кишки. Вначале фолаты пищи
превращаются в кишечнике в
моноглутамат.
Далее образуется
5-метил-тетрагидрофолат,
который поступает в кровь. В крови
5-метилтетрагидрофолат свя­зывается
с различными белками,
по­ступает
в печень и быстро пролиферирующие клетки
костного мозга. Проникновение
фолатов через мембрану и накопление их
в клетке происходит
с участием витамина В12.
В клетках метилтетрагидрофолат
превращается
в тетрагидрофолиевую кислоту
(тетрагидрофолат), которая
затем трансформируется в полиглутаминовый
тетрагидрофолат. Предполагается,
что этот механизм позволяет сохранить
фолиевую кислоту
в клетке. Фолиевая кислота участвует в
следующих биохимических
реакциях:

  • вместе
    с витамином В12
    участвует в синтезе тимидинмонофосфата
    из уридинфосфата.
    Тимидинмонофосфат участвует в синтезе
    пиримидиновых
    оснований и ДНК. Следовательно, фолиевая
    кислота необходима
    для синтеза ДНК. Для этих целей
    используется активная форма
    фолиевой кислоты — 5-10-метилтетрагидрофолиевая
    кислота;

  • участвует
    в синтезе пуриновьгх оснований, которые
    входят в состав
    ДНК и РНК;

  • принимает
    участие в образовании глутаминовой
    кислоты из гистидина,
    промежуточным продуктом этой реакции
    является формиминглутаминовая
    кислота. Кофермент фолиевой кислоты,
    тетрагидрофолиевая кислота, участвует
    в образовании глутаминовой и
    формаминглутаминовой кислот. При
    дефиците фолиевой кислоты нарушается
    синтез ДНК в кро­ветворных
    клетках, развивается мегалобластная
    анемия.

Показатели нормального обмена фолиевой
кислоты:

  • Суточная потребность в фолиевой кислоте
    — 100-200 мкг.

  • Общее количество поступающей с пищей
    фолиевой кислоты при полноценном
    питании — 500-600 мкг/сут.

• Количество
фолатов, всасывающихся в кишечнике —
400- 480
мкг/сут.

  • Общее содержание фолатов в организме
    — 5-10 мг.

  • Срок,
    в течение которого депо обеспечивает
    потребность в фо­лиевой
    кислоте при прекращении ее поступления
    в организм — 4-5
    мес.

Этиология

Недостаточное поступление фолатов
с пищей

Алиментарная
недостаточность фолатов — частая
причина фолиеводефицитной
анемии. Она развивается при недостаточном
употреб­лении
в пищу овощей и фруктов, мяса и других
продуктов, содер­жащих
фолаты, а также при неправильной их
кулинарной обработке. Фолиеводефицитная
анемия может развиваться у детей грудного
воз­раста
при вскармливании козьим молоком,
различными питатель­ными
смесями, содержащими очень мало или
совсем не содержащи­ми
фолатов; при исключении из рациона
овощей, фруктов, мяса.

Нарушение всасывания фолатов в
тонком кишечнике

Причины,
обусловливающие нарушение всасывания
фолатов в ки­шечнике,
аналогичны тем, которые нарушают
всасывание витамина B12:
.

• врожденные нарушения транспорта
фолатов через стенку тонкой кишки;

• обширная
резекция тонкой кишки, особенно тощей;


энзимодефицитные энтеропатии (глютеновая
энтеропатия — целиакия,
дисахарозодефицитные энтеропатии);


синдром мальабсорбции различного генеза
(энтерит, экссудативная
гипопротеинемическая энтеропатия,
болезнь Уиппла, амилоидоз кишечника,
болезнь Крона и др.);


синдром «слепой кишки»;

• опухолевые
заболевания тонкого кишечника.

Повышенная потребность в фолатах

Повышенная
потребность в фолатах наблюдается у
детей любого возраста,
но особенно часто у детей первого года
жизни, а также в периоды
интенсивного роста, полового созревания.
Повышенная по­требность в фолатах
характерна для беременности, хронических
воспалительных
заболеваний, хронических гемолитических
анемий, эксфолиативного
дерматита, злокачественных новообазований,
в том числе
гемобластозов.

Хроническая алкогольная интоксикация

Алкоголь
нарушает всасывание фолатов в тонком
кишечнике, по­этому
хроническое злоупотребление алкоголем
может
приводить
к фолиеводефицитной
анемии.

Повышенная потеря фолатов

Может
наблюдаться при тяжело протекающем
циррозе печени (уменьшается
депо фолатов в печени), гемодиализе,
сердечной недо­статочности.

Прием лекарственных препаратов

Некоторые
лекарственные препараты могут вызывать
развитие фолиеводефицитной
анемии. Механизм действия препаратов
при этом различен:

  • нарушение
    всасывания и использования фолиевой
    кислоты вызы­вают
    циклосерин (антибактериальный препарат
    для лечения ту­беркулеза
    и инфекций мочевыводящих путей);
    противосудорожные
    средства (дифенилгидантоин или дифенин,
    гексамидин или примидон,
    фенобарбитал); метформин (бигуанид для
    лечения са­харного
    диабета II
    типа);

  • угнетение
    фермента дигидрофолатредуктазы вызывают
    хлоридин, пентамидин,
    бактрим, бисептол, сульфалазин,
    аминоптерин и метотрексат (цитостатические
    пре­параты), триамтерен (калийсберегающий
    диуретик);

  • угнетение синтеза пиримидинов наблюдается
    при лечении цитостатиком 5-фторурацилом;

  • угнетение
    фермента рибонуклеотидредуктазы
    вызывают цитостатики
    цитозинарабинозид, гидроксимочевина.

Патогенез

Вышеприведенные
этиологические факторы приводят к
уменьше­нию
образования активной формы фолиевой
кислоты — 5,10-метилентетрагидрофолиевой
кислоты, необходимой для синтеза
тимидин-монофосфата
из уридинмонофосфата. В итоге нарушается
синтез ДНК в
кроветворных клетках и развивается
мегалобластная анемия.

Клиническая картина

Заболевание
чаще всего развивается у детей, лиц
молодого возра­ста и у беременных
женщин.

Больные
предъявляют жалобы, характерные для
анемии любого генеза
— отмечается неспецифический анемический
синдром.
Однако, в отличие
от В12-дефицитной
анемии отсутствуют жалобы, обусловлен­ные
поражением нервной системы, больных не
беспокоят ощущения ползания
мурашек по ногам, онемение ног, нарушения
чувствительно­сти.
Нет также жалоб, обусловленных глосситом
(болей и жжения в язы­ке).
При осмотре обращает на себя внимание
бледность кожи, субиктеричность.

При
исследовании внутренних органов можно
обнаружить не­большое
увеличение селезенки (непостоянный
признак) и синдром миокардиодистрофии
(приглушенность сердечных тонов,
негром­кий систолический шум на
верхушке, нарушение фазы реполяризации
миокарда левого желудочка на ЭКГ в виде
снижения амп­литуды
зубцов Т).

В отличие
от В12-дефицитной
анемии для фолиеводефицитной ане­мии
характерно отсутствие атрофического
глоссита, атрофического гастрита
и ахилии.

Неврологическая симптоматика
фуникулярного миелоза при фо­лиеводефицитной
анемии отсутствует, так как столбы
спинного мозга не
поражаются.

Лабораторные данные

Общий
анализ крови —
характерны
те же признаки, что и при В12-дефицитной
анемии.

Биохимический
анализ крови —
может
наблюдаться увеличение количества
неконъюгированного билирубина (вследствие
гемолиза эритроцитов),
снижение содержания фолиевой кислоты
в крови и эритроцитах.

Миелограмма

характерна гиперплазия красного
кроветворного ростка, появление большого
количества мегалобластов,
гиперсегмен­тированных нейтрофилов.

Проба
с гистидином —
больной
принимает 15 г гистидина, после чего
определяется экскреция с мочой
формиминглутаминовой кислоты
за 8 ч после приема гистидина. В норме
основная часть гистидина
превращается при участии фолиевой
кислоты в глутаминовую
кислоту, с мочой выводится от 1 до 18 мг
формиминг­лутаминовой кислоты. При
фолиеводефицитной анемии выделе­ние
формиминглутаминовой кислоты значительно
увеличивается.

Диагностические критерии
фолиеводефицитной анемии

1. Общий анализ периферической
крови: гиперхромная анемия, мак-роцитоз
эритроцитов, гиперсегментация нейтрофилов,
лейкопе­ния, тромбоцитопения.

2. Миелограмма — обнаружение мегалобластов,
гиперсегментирован­ных нейтрофилов.

3. Отсутствие глоссита, атрофического
гастрита.

4. Отсутствие фуникулярного миелоза.

5. Нормальное содержание
в крови витамина В12.

6. Сниженное содержание фолиевой кислоты
в сыворотке крови и эритроцитах.

7. Нормальная суточная экскреция с
мочой метилмалоновой кислоты.

Leave a Comment